Добро пожаловать
Новости
Общая информация
История в личностях
Выдающ. выпускники
Сотрудники
Научные направления
Обучение
Химбиоцентр
Научные разработки
Фотогалерея
Публикации
Контакты
Про сайт
Поиск
Vasyl G. Pivovarenko Homepage
Профбюро хімічного факультету

Примеры научно-технических разработок химбиоцентра

Исследование новых методов в комбинаторной химии

Одним из наиболее результативных современных методов поиска "хитов" - новых химических соединений, которые проявляют желательную биологическую активность - является так называемый высокоэффективный скрининг (high-throughput screening, HTS). Этот метод базируется на экспресс-методиках определения биологической активности, которые позволяют тестировать тысячи соединений в день. С помощью этого метода можно очень быстро обнаружить "хит", анализируя огромное количество химических соединений. Но где взять так много соединений, чтобы обеспечить эффективность и скорость поиска? Как синтезировать тысячи химических веществ в день, достаточно чистых и в количествах, которые необходимы для биологических тестов, 1-50 мг? До недавнего времени для решения этой задачи была бы нужна целая армия химиков-синтетиков. Сейчас такой синтез может выполнять один человек, или даже робот, с использованием приемов и методологии комбинаторной химии

Основная идея комбинаторной химии состоит в переборе, большей частью автоматизированном, всех возможных сочетаний исходных реагентов синтеза соединений. Например, если конечное соединение синтезируется в две стадии, причем на каждой стадии можно использовать по 100 разных реагентов, то при комбинаторном переборе сочетаний этих реагентов можно синтезировать 100х100=10000 разных аналогов соединения. Аналогичный трёхстадийный синтез может дать набор с 1 000 000 химических веществ! Технически перебрать все возможные сочетания реагентов, провести с ними реакции в специальных микрореакторах-платах с использованием, как правило, твердофазного синтеза (см. ниже), сравнительно несложно, при одном условии: реакции, которые используются, должны протекать быстро и "чисто", без побочных процессов, а конечные соединения должны быть получены без дополнительной очистки. Лишь в таких условиях можно обеспечить необходимую скорость синтеза. Понятно, что не каждая известная химическая реакция отвечает такому условию. Больше того: таких реакций разработано на сегодня очень мало, и актуальным является поиск новых реагентов и методик для комбинаторного синтеза. Благодаря усилиям химиков ХимБиоЦентра, было разработано несколько таких методик, которые были использованы для синтеза большого количества новых соединений для HTS.

Одна из методик комбинаторного синтеза, разработанная в ХимБиоЦентре, расширила возможности реакций конденсации карбонильных соединений, в частности, реакции Кнёвенагеля. Эта методика может быть использована в параллельном синтезе для получения библиотек на основе карбонильных соединений с большим многообразием структур и свойств. Базируется эта методика на использовании триметилхлорсилана как конденсирующего реагента, причем для проведения реакций с этим реагентом разработана специальная процедура – проведения реакций в толстостенных герметичных стеклянных реакторах.

С помощью вышеупомянутой методики впервые введено в реакцию Кнёвенагеля большое количество СH-кислотных компонент, среди которых особое внимание следует уделить 2-оксиметилгетероциклам, из которых были получены 2-фенацетилгетероциклы, являющиеся довольно труднодоступными соединениями по другим методами. Также, при помощи реакции Кнёвенагеля получен целый ряд гетарилгалоидвинилов, исходя из альдегидов и галоидметилгетероциклов, разработан удобный альтернативный подход к получению гетарилхлорвинилов, исходя из тозилированных оксиметилгетероциклов. В реакцию Т-аминоэффекта с орто-диалкиламиноанилинами впервые введены циклические кетоны и ацетофеноны. Найден удобный метод окисления полученных таким образом бензимидазолинов в бензимидазолы. Для реакции Т-аминоэффекта с орто-диалкиламиноальдегидами предложены новые типы альдегидов и новые типы СН-кислотных компонент. Путем введения в эту реакцию кислоты Мельдрума с дальнейшим гидролизом образованного соединения разработан препаративный метод получения 1,2-анелированных тетрагидрохинолин-3-карбоновых кислот и их гетероциклических аналогов, который являются труднодоступными соединениями по другим методам. Циклизацией орто-диаминоурацилов с альдегидами получен целый ряд пуринов с большим структурным многообразием.

Результаты работы иллюстрирует приведенная ниже схема:

Результаты работы иллюстрирует приведенная схема.

Триметилхлорсилан оказался чрезвычайно эффективным для промотирования так называемых многокомпонентных реакций. Многокомпонентные реакции являются особенно ценными для комбинаторной химии, ведь они разрешают получить большое количество органических соединений для биологического скрининга в одну стадию. Эти реакции, кроме того, дают возможность получить очень сложные соединения из достаточно простых исходных веществ, с образованием многих химических связей, без выделения промежуточных веществ. Сотрудниками ХимБиоЦентра удалось ввести в многокомпонентную реакцию типа Биджинелли альдегиды, тиомочевины и цианокетоны с образованием в одну стадию разнообразных тетрагидропиримидин-2[1H]-тионов (см. Схему ниже). Реакции промотировались триметилхлорсиланом и шли с высокими выходами. Аналогичная реакция бензальдегида, тиомочевин и цианацетамида привела к образованию неизвестных раньше гексагидро-5Н-пиримидо-[5,4-e][1,3]-тиазин-5-онов с высокими выходами. Новые соединения исследовались с использованием современных физических методов исследования, в том числе – с помощью рентгеноструктурного анализа.

Сотрудниками ХимБиоЦентра удалось ввести в многокомпонентную реакцию типа Биджинелли альдегиды, тиомочевины и цианокетоны с образованием в одну стадию разнообразных тетрагидропиримидин-2[1H]-тионов.

Молекулярное моделирование

Отдел молекулярного моделирования является отдельным звеном Химико-Биологического Центра, целью которого стоит изучения и разработка компьютерных алгоритмов и методик рационального дизайна лекарств. Опыт современной фармацевтической индустрии показывает, что время поиска и разработки нового лекарства можно сократить почти в пять раз за счет удачной координированной работы химической, биологической групп и группы компьютерного моделирования.

Благодаря использованию наиболее современных компьютерных программ можно узнать про механизм действия той или иной биологически активной молекулы. Основными роботами является разработка фармакофорных моделей взаимодействия лигандов с соответствующими белками-мишенями, виртуальный поиск в базе данных химических соединений, оптимизация начальных хитов и др.

Благодаря внедрению расчетов определенных физических, химических и биологических свойств (AMDE-Tox) удалось повысить качество новых соединений, которые синтезируются в Центре для дальнейших биологических испытаний. Основным программным пакетом является Schodinger, который содержит почти все современные алгоритмы, разрешающие максимально компетентно проводить виртуальный поиск против большинства мишеней. Группа занимается разработкой также собственных оригинальных алгоритмов и методов виртуального поиска, которые будут отображены публикациями в рейтинговых зарубежных изданиях.

Одним из примеров рационального дизайна лекарств является сотрудничество Химико-Биологического Центра с Университетом Ховарда, США, где в качестве цели проекта был поставлен поиск соединений, которые препятствовали бы взаимодействия белка Tat из вируса иммунодефицита человека (Tat HIV-1) и протеинов фосфатазы 1 (PP1). Недавно этот интерфейс было предложен, как новая мишень для ингибирования транскрипции ВИЧ. В результате виртуального поиска из почти 300 000 соединений нами было отобрано 146, среди которых было выявлено несколько микромолярных (<10 uM) ингибиторов транскрипции ВИЧ. Дальнейшие биологические эксперименты в национальном институте здоровья (NIH) показали, что лучшие соединения ингибируют репликацию ВИЧ в клетках. Результаты первого этапа этого исследования были представлены на XVII International AIDS Conference, где они получили приз за лучшую фундаментальную работу. Сейчас ведется оптимизация полученных соединений для испытаний in vivo.

Результаты первого этапа этого исследования были представлены на XVII International AIDS Conference, где они получили приз за лучшую фундаментальную работу.

Синтез наноструктур

Разработан простой и удобный метод нековалентного синтеза наноструктур типа "комплекс в комплексе" (молекулярная "кукла-матрешка"). Методами спектроскопии ЯМР установлено, что шесть молекулярных чаш (каликс[4]резорциноларенов) и восемь молекул воды образуют наноразмерную капсулу, в которую включается молекулярная ваза (каликс[4]арен). Молекулярная ваза в свою очередь включает катион тетраметиламмония. Кроме катиона тетраметиламмония в пустоте гексамерной нанокапсулы находится одна молекула воды, протоны которой испытывают существенное магнитное экранирование. Установлено, что для образования нано-"матрёшек" необходимо наличие в растворе всех компонентов.

Разработан простой и удобный метод нековалентного синтеза наноструктур типа "комплекс в комплексе" (молекулярная "кукла-матрешка").